第3報で述べたWHO型の脂質異常症でⅡa型を除いていずれもVLDLの濃度が高い患者群です。VLDLを構成しているリポタンパク質は主にアボEの服を着ています。ここでは認知症に多いと言われているアポE4を取り上げます。
先ずアポE4の分子構造を見てみましょう。
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この図はワシントン大学のDr.Holtzman等の研究グループか作製したアポEの模式図(参考文献1)を我々がアポE4の模式図に改変した図です(脂質を取り込む前の図)。アポEには主にアポE2、アポE3、アポE4の遺伝子型があり下記の表のようになっている。
ワシントン大学のDr.Holtzman等の説によりますと(参考文献1)このアポEの模式図において右端のC末端 「-COOH」が左端のN末端 「-NH2」 に折れ曲がり62Argと１１２Argが反発して２５５Gluと塩橋(salt bridge)を形成してN末端とC末端が近づくと説明されています。我々はこれが正しいと仮定した場合、N末端とC末端は共にVLDL中に埋もれ肝心のC末端が露出されないためアポE4を持つVLDLは細胞に取り込めず血液中に充満したと解釈しました。
これがアポE４持つヒトが第３報の脂質異常症のWHO型のリポタンパク質VLDLが高い理由である。但しアポE4の対立遺伝子が異なればその分はVLDLの代謝が進むので、VLDLは個々違う値を取っていると考えられる。
また、アポE3因子を持つヒトも認知症を発症しており、別の原因(例えば補酵素C2の異常等)でVLDLが高くなった可能性があり、VLDL低下療法が認知症の予防に貢献できる唯一の方法である(特許申請中)。
但しヘテロ型の対立遺伝子は正常なので約半分のVLDL代謝は行われるので様々VLDLが出現していると解釈できます。
この状況は脳内でも同じで脳のアストロサイトで合成されたアポE分子に転送された脂質がアポE4の服を着てVLDL様粒子になりますが、前述のように構造的にアポE4レセプターにVLDL様粒子が取り込めず余ったためアミロイドβが蓄積したと解釈した。
以上脳内においても末梢中血液中のVLDLを原料としているためる末梢血液中のVLDLの増加を防ぐ食事療法が認知症を予防するという前弟3報に述べたWHOのガイドラインの根拠になったのではないかと思われます。また加齢により認知症が増える現象は脳神経系の老化に従ってVLDLの需要が落ちるので余ったVLDLやアポEタンパク質などがアミロイドβになったと解釈とできます。
但し知的活動が多い患者は、VLDL様リポタンパク質の需要が高いので認知症になる年齢が遅くなることが報告されています。
認知症の発症メカニズムを公表した報告は本ホームページが世界初の試みとなりました。
これがアポE4保持者が高VLDL体質になる理由です。
参考文献１
Strickland MR, Rau MJ, Summers B, Basore K, Wulf J 2nd, Jiang H, Chen Y, Ulrich JD, Randolph GJ, Zhang R, Fitzpatrick JAJ, Cashikar AG, Holtzman DM. Apolipoprotein E secreted by astrocytes forms antiparallel dimers in discoidal lipoproteins. Neuron. 2024 Jan 13:S0896-6273(23)00977-7. doi: 10.1016/j.neuron.2023.12.018. Epub ahead of print. PMID: 38266643.
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